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2016.06.16 科研的「祖母定律」-恁祖媽怎麼說? -工商時報

蔡果荃心悅生醫創辦人暨執行長、UCLA醫學院教授

個人終身學習的過程中,在兩處豐盛的學術殿堂受益良多,一是霍普金斯醫學院神經科學研究所,另一是哈佛麻州總醫院精神科。

30年前剛到霍普金斯神研所,所長Solomon Snyder (1978年獲Lasker獎),為了研究極樂劑(Ecstasy)的作用機轉,要筆者探討研究安非他命的神經突觸是如何制備的。在圖書館耗了幾個小時,我很高興的找到了!沒想到Solomon當同學面前潑我冷水:「果荃,這方法有二十幾個步驟,太花俏(Fancy),科研要簡單,簡單到你的老祖母都懂!」

這像禪宗般的當頭棒喝,30年來讓我在各方面都受用不盡,我稱之為「祖母定律」。祖母定律應用在科研上,意指探討真理過程雖撲朔迷離,一旦真相揭發之後,絕大部分簡單的難以想像,沒有專業訓練的祖母都可以懂。

但為什麼科學的發現過程會產生眾說紛紜的衝突現象?筆者長期在醫學院教研究方法,我的第一課總是「Bias」(偏見)。科研是發現真理,接近真相的方法,偏離真相的原因沒有其他,大部分來自偏見。一種常見的偏見是「選擇性偏見」,因為自身經驗、潛在利益、政治、宗教等各種可見不可見的原因,當事者都渾然不覺,只看到自己「想」看的,「以偏概全」。我和學生舉例子:如果你(或你太太)懷孕,很奇怪你會「發現」很多人都懷孕,這是來自下意識的篩選。但祖母的常識是:出生率短期間不會有大變化 。

例如浩鼎最近的數據發表,也引來不同的解讀,一個重要的發現是:整體而言,實驗組和對照組無顯著差異,但病人抗體濃度高時,病情轉壞的期間較對照組晚,一方因此認為抗體濃度高者有療效。同時,抗體濃度低者,病情轉壞的期間較對照組早,另一方因此認為疫苗無效甚至有害,到底「祖母定律」要如何檢驗這樣各執一辭的「真相」?

首先,祖母的常識是「有些癌症末期的病人,免疫力都不好」,還有「免疫力不好的病人,不能打疫苗」。所以祖母說:「這個實驗把病人以免疫力(產生抗體多寡)分出兩組,能產生抗體多的病患,免疫力相對較好,活的比較久。產生抗體少的,就是免疫力、抵抗力不夠的病人,病入膏肓,活的比較短,難怪你全部一起看時會兩組平均和對照組無差異,拆開看就一好一壞。你是在診斷病人,並非治療病人」。

像抗體多寡與存活有關,科研很多時候是可以找到相關性,但卻常常被誤認為因果。我常和學生說correlation is not causation(相關並非因果),這相關又稱為「表面假象」(epiphenomenon)。現象是存在的,但背後的原因要用「祖母定律」來檢查。在醫學院教學,我發現我的醫師學生雖然是佼佼者,卻常常誤入類似的陷阱,錯置相關為因果。科研者十之八九誤認表面假象為真相,最常見的原因就是「選擇性偏見」,瞎子摸象。應用「祖母原理」違反尋常的受想行識並不容易。

在新藥研發上,由於法規單位主管藥物安全影響全民健康,必須對實驗結果嚴格把關,不可事後更改審查標準。但也無法100%的確定療效是否為因果關係,而非「相關假象」,過分嚴格,錯失良藥。所以有一妥協,第一,容忍5% 的誤差(這是p值設在0.05的原因),在要求兩個三期臨床試驗的情況下,只有四百分之一的錯誤機會。第二,只允許先見之明(a priori),不容許事後挑選次族群「後見之明」(post-hoc analysis),否則以人性的「選擇性偏見」必然錯誤連連。

數年前,筆者參加USFDA舉辦的孤兒藥研討會,該部門主管就笑說:「孤兒藥的標準是在美國的病人少於20萬人,有人說實驗數據的事後分析顯示藥對左腳關節炎比右腳關節炎有效,所以申請治療左腳關節炎,符合20萬人以下資格。這沒道理,左右腳關節炎的病理是一致的,必須是事先定義醫學上的次亞型(medically plausible subset)才符合資格。」

對乳癌末期病人,不施打該疫苗也不知誰屬於會產生該抗體的的次亞型,必須有方法事前預測誰會產生高抗體,來挑出病人。否則就會落入後見之明,對照組和實驗組(剔除低抗體者後)病人特性不同,無法比較的窘境。

臨床二期最重要的就是建立「治療有效」的原理(proof of principle)。解此窘境,在主動免疫無法作出乾淨俐落的實驗設計時,需要確實轉彎,採用被動免疫,直接給病人施打該特殊抗體,無論免疫力強弱均在同一水平上比較,與未施打該抗體者比較。另外,也可以一般免疫力的標準,作為生物標記,選擇免疫力較佳的病人參與實驗,實驗組與對照組在平等的基礎上比較,方為「醫學上可行的次亞型」,才有機會建立「治療有(無)效」的原理。科學只是一種方法,方法對了之後,「祖母定律」將是最簡單有效的檢驗。

 

(工商時報)