Healthcare & Lifesciences Review 訪談 蔡果荃教授

Healthcare & Lifesciences Review

蔡果荃 (Guochuan Emil Tsai, MD, PhD, MAS) 訪談文稿

心悅生醫 (SyneuRx) 創辦人與執行長

簡介：

蔡果荃為心悅生醫(SyneuRx)創辦人暨執行長，並任美國加州大學洛杉磯分校 (UCLA) 精神與行為科學所教授。身為國際知名的神經科學家與腦疾病專家，蔡教 授已發表超過 100 篇學術論文並被引用上萬次，主要研究領域為促進大腦 NMDA1 系統對中樞神經系統 (CNS) 的影響及相關腦疾病的治療。身為心悅生醫創辦人， 他將介紹公司極具潛力的研發現況，包括七個將於今年進入後期臨床試驗、治療中 樞神經系統疾病的新藥產品線，其中兩個甚至已獲得美國食品藥物管理局 (FDA) 的突破性療法認定 (breakthrough therapy designation)。1 N-methyl-D-aspartic acid, N-甲基-D-天冬氨酸，為神經系統內常見之興奮型神經傳導物質谷氨酸(glutamate)的亞型，影響神經系統發育、大腦學習與記憶等功能。

您是第一個提出促進大腦 NMDA 受體功能 (NMDA receptors enhancement) 有助 於治療諸多中樞神經系統疾病的科學家，開啟了神經疾病治療的新方向。您能否向我們的國際讀者介紹為何您在 2013 年選擇創辦心悅生醫?

身為一個精神科醫師和藥物研發公司的創辦人，我的動力來自於科學研究，更精確 地說，是最後能幫助到病人的科學研究。在學術界要達到這個目標，頂多是轉譯醫 學 (Translational Medicines) 方向的研究，但還是無法真正幫助到病人。因此對我來 說，唯一的路就是自己出來設立公司研發藥物，所以我在 2013 年創辦心悅生醫， 確保二十年來的學習經驗和專業研究能造福全世界的病人。

1990 年代中期，從住院醫師期間開始，我在哈佛醫學院最具傳統的教學醫院也是 當時世界頂尖的生醫研究機構──麻州總醫院（Massachusetts General Hospital, MGH），開始轉譯醫學的研究，致力於探討促進 NMDA 功能對大腦的影響。僅兩 年時間，我們就已經取得有前景的成果。我的指導教授建議我將這項成果申請專 利，我也在 1999 年拿到這項專利。學術界的傳統思維是科學家應該專注於基礎研 究，其成果與專利只要授權給製藥公司即可。很不幸的，我當時也做了這個決定， 為此我付出了極高的代價──這項專利在我的商業夥伴手中塵封了十年。這現象也 凸顯了學術研究成果和產業商業策略仍存在巨大鴻溝。

另一方面，這十年內我取得越來越多研究證據顯示這個治療方法確實有效。2010 年一位病人家屬找上我，這名病患深受思覺失調（Psychosis）所苦，且所有的療法 都對他無效。評估這名病人的表現及病史之後，我發現唯一的機會是用電療法 （shock treatment）。但這近乎天方夜譚，當時除非透過法庭決議，加州的規範禁 止 16 歲以下的病人接受這種治療 。在走投無路的情況下，我建議嘗試我研發的化 合物作為實驗性治療，而這名病人竟奇蹟式地好轉。正好同一年， 之前的商業夥 伴也決定將原本授權的專利歸還麻州總醫院。因此我決定在 2013 年帶著專利出來 創辦心悅生醫，立志要自己把研究了二十年的成果開發成產品。

貴公司的兩個產品 (SND 13 及 SND 12，治療精神分裂症 (schizophrenia) ) 分別在 2014 年 12 月及 2015 年 11 月獲得美國食品與藥物管理局的突破性療法認定，這在 中樞神經系統疾病相關領域十分罕見。您現在也計劃將促進 NMDA 的療法應用在 更廣泛的腦疾病。您能否向我們概略說明為何此療法對於治療中樞神經系統疾病 如此有效，其背後的機制為何？

NMDA 的調控機制運作在大腦的分子基礎上。舉例來說，若腦內 NMDA 系統停止 運作（deactivating），人便會喪失記憶，且大腦完全無法再透過學習及經驗繼續發 育，甚至神經細胞會開始凋亡。總而言之，NMDA 系統在神經活動中扮演關鍵角 色：80% 的突觸 (synapses，註：神經細胞之間連結的空隙) 利用谷氨酸 (glutamic acids) 來傳遞訊號，而谷氨酸的受體 (receptors) 大部分就是 NMDA 系統。

過去的經驗告訴我們，阻斷 NMDA 系統會使病人思覺失調 (psychotic)。因此我在 1990 年代就預測:反過來促進 NMDA 系統或許可以治療這個問題。當時在麻州總醫 院做研究時，我也發現促進 NMDA 確實有助於改善思覺失調病人的憂鬱症狀 (depression)。進一步的研究中，我們確認了這個方法治療憂鬱症和自殺傾向的主要 機制，而且對於憂鬱症的療效並不只是源於病人思覺失調的改善。

雖然此療法的機制有些類似百憂解 (Prozac) ，阻斷神經傳導分子之回收，但是我們 產品的臨床試驗能達到兩倍以上緩解率 (remission rates)，並且能大幅降低病人的自 殺傾向。因此，我們正在制定第三期臨床試驗的流程，來測試這個有機會成為史上 第一個抗自殺的藥物。

您成立心悅生醫最終的目的是提供病人突破性的 NMDA 療法來治療中樞神經系統 疾病。據此，您在推動這些極具潛力的新藥產品線的進展如何？

我們現在的任務是進一步確認我們產品臨床試驗的突破性成果。2017 年將會有七 個新藥產品線可以進入臨床第二期及第三期試驗，涵蓋諸多重要的適應症 (indications)。我們的新藥產品線包含兩個針對重度及難治型重度憂鬱症 (major depression and refractory major depression) 的新機轉藥物 (SNG-12 及 SNA-1) ；兩個 針對早期輕微失智症 (mild dementia) 的新機轉藥物 (SND-14 及 SND5) ；三個針對 精神分裂症的新機轉藥物：SND-11 (青少年精神分裂症，孤兒藥 (orphan drug， 註：指治療罕見疾病的藥物)) 、SND-12 (難治型精神分裂症之合併治療，孤兒藥， 突破性治療認定) 、SND 13 (成人精神分裂症之加成治療，突破性治療認定) 。

現在，我們先致力於研發獲得突破性療法認定的兩個精神分裂症新藥，畢竟中樞神 經系統疾病的療法極少獲得此認定。美國食品與藥物管理局的突破性療法認定旨在 提供更多資源加快新藥申請 (NDA)，以加速高需求(unmet medical need)的藥物研 發。 預期 2017 年 3 月這兩個新藥就會進入臨床試驗第二期或第三期，我們同時仍 保有產品的全球銷售權。我們正在與潛在合作夥伴討論產品授權的機會，但目前還 沒有拍板定案。

既然 NMDA 系統在治療廣泛中樞神經系統疾病中扮演關鍵角色，您有什麼開發新 的療程的計畫嗎？

我們現在產品線上的新藥已經對中樞神經系統相關疾病治療有革命性的影響，不過 未來規劃的產品更令人興奮！

舉例來說，我們其中一個仍在研發的產品 (SND-3)，可以針對肌萎縮性脊髓側索硬 化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS，註：俗稱漸凍人），這是一種神經退化疾 病，導致控制自主性肌肉的神經細胞死亡。另外我們也有產品 (SND-7) 針對代謝症 候群 (metabolic syndrome) ，畢竟超過 50% 接受抗精神病（antipsychotics）治療的 病人同時會出現代謝失調的問題。SND-7 是兩個突破性療法的改進版，分別針對 思覺失調和代謝症狀。這產品的化學製程極具挑戰性：這是一個共晶格 (co-crystal) 的結構，一部分抗思覺失調，另一部分降低膽固醇和血醣。

根據我的臨床經驗，我認為不論是童年創傷 (early childhood trauma)、親情剝奪 (parental deprivation)、基因傾向 (genetic predisposition)， 這些腦發展的問題不僅止 於對中樞神經系統的影響，還會導致廣泛的症狀與疾病 。我的二十多年研究經驗 也告訴我，促進 NMDA 系統是幫助腦部發育層面的基本機制，因此我並不驚訝這 療法能應用在如此多的疾病上。儘管如此，我的專業還是告訴我要特別注意特殊狀 況，例如失智症和躁鬱症 (bipolar disorders)，需要特別設計不同的實驗和選擇特定 的病人。

最後，我們其中一個產品 (SND5) 可以特別針對華人市場。在中國，傳統中醫藥 仍有 30% 的市佔率，促使我們必須採取完全不同於美國和歐盟市場的研發策略。 例如我們發現其中一個化合物可以在中國同時走傳統中藥 (Traditional Chinese Medicine, TCM) 及西藥的管道，但在歐美則屬於新成分新藥 (New Chemical Entity, NCE) 。

總而言之，心悅生醫的藥物研發策略不只根基於化學、生物、醫學、智慧財產權(IP)，也取決於各個國家的規範，目的是找到最有效的管道行銷我們所有的產 品。在美國，我們善用孤兒藥和突破性療法認定；在中國，我們採取傳統中藥管 道，讓我們產品最快速且有效地進入市場。

開發中樞神經系統疾病的療法最大的挑戰是執行臨床試驗。貴公司近幾年內即將 執行七個新藥產品線的後期臨床試驗，身為公司創辦人和該領域專家，您計畫如 何克服這方面的挑戰？

我們花了超過一年的時間設計這些臨床試驗，並且在制定臨床試驗流程時採用許多 新穎的設計。中樞神經系統疾病的臨床試驗的一大挑戰是安慰劑效應 (placebo response) 特別大。問題並不出在安慰劑效應本身：此效應確實存在，而且部分病 人只要在試驗期間受到醫生密切的關注確實就能改善病情。唯一的問題出在安慰劑 效應導致大部份中樞神經系統疾病治療的成果難以顯著：安慰劑效應就有 30-40% 的改善率 (response rate)，而大部份新穎的中樞神經系統藥物很難超過 50%。

沒有人知道該怎麼處理安慰劑效應帶來的挑戰，但我們正在嘗試新穎的解決方案。 例如採用連續兩次的隨機試驗：第一次隨機試驗後，只選擇沒有安慰劑效應的受試 者進行第二次的隨機試驗。雖然這方法會剔除大量的受試者，大約 40% 參與第一 次隨機試驗的受試者不會進入第二次試驗，但我仍相信這方法只要能換取更好的療 效顯著率一定值得。

同時，我們必須面對病例診斷確認 (case ascertainment) 的文化差異：同一個病人在 這個國家可能被診斷為精神分裂症，卻在另一個國家被診斷為躁鬱症。這個現象已 經有許多科學文獻報告與探討。因此，建立一個穩固可靠的追蹤和評量系統（monitoring system and rating system）對我們的試驗尤為重要。想像一個橫跨四大 洲、3000 個病人、1000 個評量者（raters）的全球臨床試驗，過去許多這樣的試驗 會失敗，就肇因於評量者間的標準及品質不一。我們的做法是在進行臨床隨機試驗 前就先確保每個參與的受試者都有紀錄、追蹤、並且被第三方專家確認；試驗時我 們利用特定程式偵測各個不同臨床試驗中心間或評量者間異常的不一致性，並防止 這問題影響整個試驗。

向前看，您認為心悅生醫最重要的成功因素是什麼？

隨著未來幾年我們將開始七個新藥產品線的晚期臨床試驗，我們的產品進入市場指 日可待，而主要的市場便是美國、歐盟、中國。考量到台灣的市場大小，身為根基 於台灣的公司勢必要盡其所能活躍於國際舞台上：包括收購 (acquisition)、授權協 議(licensing agreement)、策略合作夥伴 (strategic partnerships) 等方式。

科學研究是我們的基礎，但一個台灣公司能否將其商業模式國際化更為重要。具體 來說，必須要連結全球的資源才能同時進行不同類型藥物的第三期臨床試驗。如果 只想找委託研究機構 (Contract Research Organization, CRO) 代為研發具挑戰性的試 驗，極可能永遠無法獲得自己預想的成果。我以前親自設計，現在則親自監督我們 所有的試驗。我相信要把創新的藥帶入全球市場，成功的關鍵便是執行的品質。到這一步，已經無關研究，而是要有辦法創造環境把科學研究的成果具體地呈現給世 人。

您對心悅生醫發展的願景為何？

我們擁有頂尖的科學家，也即將在五年內成為世界級的中樞神經系統疾病新藥研發 公司。如果我們取得突破性療法認定的兩個新藥順利進入市場，便能立即在相關產 業圈及規範制定者 (regulatory stakeholders) 中奠定地位。中樞神經系統疾病相關領 域的競爭特別少，雖然有 30% 的重新定位藥物 (repositioned drug) 在治療此類疾 病，但市場上明顯缺乏創新的重大治療方法。況且現在 70% 的中樞神經系統疾病 藥物仍是仿單標示外使用 (off-label use) ，我們的治療方法無疑在市場上有極佳的 前景。

我們的定位和志向非常明確：心悅生醫是一家科學研究型的公司，致力於研發革命 性、新穎的藥物，治療中樞神經系統相關疾病，造福病人及其家屬。身為一個醫 生，我的首要也最重要的目標，就是替病人做好應做的事，其餘的自會隨之而來。

原文網址：https://pharmaboardroom.com/interviews/interview-guochuan-emil-tsai-md-phd-mas-founder-ceo-syneurx-taiwan/